Савир500 в Алексине

Савир500

Саквинавир (Saquinavirum)

противовирусное ВИЧ средство

Овальные, цилиндрические, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от светло-оранжевого до коричневато-оранжевого цвета с гравировкой "Н" с одной стороны и "165" с другой стороны.

J05AE01. Сагвинавир

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество: саквинавира мезилат - 571,500 мг (в пересчете на саквинавир -500.000 мг).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 32,500 мг, кроскармеллоза натрия -51.000мг, повидон К-30 - 39,000 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 95,000 мг, магния стеарат - 11.000 мг.

Вспомогательные вещества (оболочка): Опадрай оранжевый 02К53944 (гипромеллоза НРМС 2910 60,000 %, титана диоксид 21.850 %, триацетин 8,000%, тальк 5,000%, краситель железа оксид желтый 4,400%, краситель железа оксид красный 0,750%) - 16,000 мг.

Лечение ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами.

Для ознакомления с возможными противопоказаниями необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению ритонавира, используемого в комбинации с саквинавиром. Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата.

Декомпенсированное заболевание печени.

Одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дифеманила, пимозида. амиодарона, флекаинида, пропафенона, атазанавира, лопинавира, бепридила, лидокаина системно, хинидина, ибутилида, соталола, амитриптилина, имипрамина, кломипрамина, мапротилина, кларитромицина, эритромицина, галофантрина, пентамидина, спарфлоксацина, метадона, силденафила, тадалафила, варденафила, клозапина, галоперидола, хлорпромазина, мезоридазина, фенотиазина, сертиндола, сультоприда, тиоридазина, зипрасидона, винкамицина для внутривенного введения, дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила, такролимуса, дофетилида (возможно развитие жизнеугрожающих аритмий); рифампицина (тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность); алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина (острая токсичность)); симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз); мидазолама для перорального применения (длительная седация); триазолама (продолжительная/чрезмерная судация и угнетение дыхания); кветиапина (увеличение токсичности кветиапина); алфузозина (возможно развитие артериальной гипотензии); тразодона (потенциальное развитие жизнеугрожающих аритмий, артериальной гипотензии, тошноты, головокружения и обморока).

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала QT.

Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия.

Клинически значимая брадикардия.

Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Симптоматическая аритмия в анамнезе.

Одновременное использование с препаратами, способными удлинять интервалы QT и/или PR (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Детский возраст до 18 лет.

Одновременный прием делавирдина (увеличение "печеночных" трансаминаз); колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз); нефазодона, хинупристина, далфопристина (возможно развитие аритмий); омепразола (увеличение концентрации саквинавира) и других ингибиторов протонного насоса; салметерола (риск сердечнососудистых осложнений, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии); фузидовой кислоты (увеличение токсичности); рифабутина (увеличение концентрации рифабутина); фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД), содержащих экстракт чеснока; типранавира, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, дексаметазона (снижение концентрации саквинавира); алпразолама, дикалия клоразепата, диазепама, флурозепама (увеличение седативного эффекта); мидазолама парентерально; фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина, низолдипина, исрадипина, циклоспорина, сиролимуса (рапамицина) (увеличение концентрации препаратов); флутиказона; будесонида; аторвастатина, церивастатина (возможное развитие мышечной слабости, боли в мышцах, увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК)); правастатина, флувастатина (возможное влияние на транспорт белков); дигоксина (увеличение концентрации дигоксина); этинилэстрадиола (снижение концентрации препарата); нелфинавира; индинавира (развитие нефролитиаза).

Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении саквинавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врожденных пороках развития, врожденных аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождающихся врожденными аномалиями.

Во время беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку.

Препарат Савир 500 назначается только в комбинации с ритонавиром.

У пациентов, уже получающих ритонавир в составе антиретровирусной терапии, дополнительный прием ритонавира не требуется.

Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов.

Внутрь, во время или не позднее 2 часов после приема пищи.

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. У пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение саквинавиром, рекомендованная начальная доза саквинавира составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней терапии. Через 7 дней от начала терапии рекомендуется увеличение дозы саквинавира + ритонавира до 1000 мг + 100 мг 2 раза в сутки.

При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется начать терапию саквинавиром в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания. Саквинавир и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 часов после приема пищи.

В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ

Для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.

Дозирование в особых случаях

При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ. Дозирование у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется. В связи с высокой вариабельностью экспозиции в данной популяции пациентов рекомендуется тщательное наблюдение за профилем безопасности (включая симптомы аритмии) и вирусологическим ответом. Декоменсированное заболевание печени является противопоказанием к назначению препарата Савир 500.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы саквинавира не требуется. При применении препарата Савир 500 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Детский возраст

Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 18 лет не установлена. Для данной популяции не установлены дозы саквинавира, не вызывающие удлинение интервалов QT и PR и одновременно отвечающие параметрам эффективности.

Пожилой возраст

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.

Данные клинических исследований

Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм и боли в животе.

Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира, усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (>/=10%), часто (>/=1%, <10%) и нечасто (>/=0.1%, <1%).

+------------------------------------------------------------------------------+
¦           Система организма           ¦        Нежелательные реакции         ¦
+---------------------------------------+--------------------------------------¦
¦Со    стороны       кожи и¦   Часто    ¦Приобретенная липодистрофия, алопеция,¦
¦подкожно-жировой клетчатки¦            ¦сухость  кожи,  экзема,   липоатрофия,¦
¦                          ¦            ¦сыпь, зуд                             ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Нечасто   ¦Синдром  Стивенса-Джонсона,  буллезный¦
¦                          ¦            ¦дерматит                              ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со стороны нервной системы¦   Часто    ¦Головная     боль,      периферическая¦
¦                          ¦            ¦нейропатия,                парестезия,¦
¦                          ¦            ¦головокружение,   изменение   вкусовых¦
¦                          ¦            ¦ощущений                              ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Нечасто   ¦Сонливость, судороги                  ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со стороны органа зрения  ¦  Нечасто   ¦Нарушение зрения                      ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со   стороны   психической¦   Часто    ¦Снижение либидо, нарушение сна        ¦
¦сферы                     ¦            ¦                                      ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со     стороны     органов¦Очень часто ¦Диарея, тошнота                       ¦
¦желудочно-кишечного тракта+------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦   Часто    ¦Рвота,  вздутие   живота,   метеоризм,¦
¦                          ¦            ¦абдоминальные  боли,  боль  в  верхних¦
¦                          ¦            ¦отделах живота, запор, сухость во рту,¦
¦                          ¦            ¦диспепсия,   отрыжка,   сухость   губ,¦
¦                          ¦            ¦неоформленный стул.                   ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Нечасто   ¦Панкреатит                            ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со   стороны      печени и¦  Нечасто   ¦Гепатит, желтуха                      ¦
¦желчевыводящих путей      ¦            ¦                                      ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со     стороны     костно-¦   Часто    ¦Мышечный спазм                        ¦
¦мышечной системы          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Частота   ¦Миалгия, миозит, рабдомиолиз          ¦
¦                          ¦ неизвестна ¦                                      ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со   стороны       почек и¦  Нечасто   ¦Нарушение функции почек               ¦
¦мочевыводящих путей       ¦            ¦                                      ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со    стороны     иммунной¦   Часто    ¦Реакции гиперчувствительности         ¦
¦системы                   ¦            ¦                                      ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Нарушения        питания и¦Очень часто ¦Г                  иперхолестеринемия,¦
¦метаболизма               ¦            ¦гипертриглицеридемия                  ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦   Часто    ¦Сахарный диабет, анорексия,  повышение¦
¦                          ¦            ¦аппетита                              ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Нечасто   ¦Снижение аппетита                     ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Частота   ¦Инсулинорезистентность,               ¦
¦                          ¦ неизвестна ¦гиперлактатемия, гипергликемия, иногда¦
¦                          ¦            ¦сопровождающаяся кетоацидозом         ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со   стороны   дыхательной¦   Часто    ¦Одышка                                ¦
¦системы                   ¦            ¦                                      ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со стороны системы крови и¦Очень часто ¦Снижение числа тромбоцитов            ¦
¦органов кроветворения     +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦   Часто    ¦Анемия, снижение  уровня  гемоглобина,¦
¦                          ¦            ¦снижение  числа  лимфоцитов,  снижение¦
¦                          ¦            ¦числа лейкоцитов                      ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Нечасто   ¦Нейтропения                           ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Частота   ¦Усиление  кровотечений,  в  том  числе¦
¦                          ¦ неизвестна ¦спонтанное    образование    подкожных¦
¦                          ¦            ¦гематом и гемартрозов  у   пациентов с¦
¦                          ¦            ¦гемофилией  типа  А  и  В,  получающих¦
¦                          ¦            ¦лечение ингибиторами протеазы ВИЧ     ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Со  стороны   лабораторных¦Очень часто ¦Повышение  активности   АЛТ     и ACT;¦
¦показателей               ¦            ¦повышение  концентрации   холестерина;¦
¦                          ¦            ¦липопротеидов   низкой     плотности и¦
¦                          ¦            ¦триглицеридов; тромбоцитопения        ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦   Часто    ¦Повышение     активности      амилазы,¦
¦                          ¦            ¦концентрации  билирубина,  креатинина;¦
¦                          ¦            ¦снижение гемоглобина,  лимфоцитопения;¦
¦                          ¦            ¦лейкоцитопения                        ¦
+--------------------------+------------+--------------------------------------¦
¦Прочее                    ¦   Часто    ¦Общая       слабость        (астения),¦
¦                          ¦            ¦утомляемость, недомогание,  увеличение¦
¦                          ¦            ¦жировой ткани                         ¦
¦                          +------------+--------------------------------------¦
¦                          ¦  Нечасто   ¦Изъязвление слизистой оболочки        ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Савир 500 в неусиленном режиме.

Со стороны нервной системы: гипестезия, нарушение координации, внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны психической сферы: спутанность сознания, депрессия, тревога, попытка самоубийства, бессонница, нарушение либидо.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, лекарственная сыпь, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: желтуха, портальная гипертензия, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени).

Со стороны организма в целом: лихорадка, изъязвления слизистой оболочки, боль в грудной клетке.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость и полиартрит.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия и нейтропения.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: асцит, панкреатит и кишечная непроходимость.

Нарушения питания и метаболизма: сниженный аппетит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): папилломы кожи, острый миелолейкоз.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазм периферических сосудов.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности креатининфосфокиназы (КФК), гипергликемия, гипогликемия.

ПОСТМАРКЕТИНГОВОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Нарушения питания и метаболизма:

- сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом;

- липодистрофия: у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани - липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях, увеличение висцерального и интрабдоминального жира, увеличение молочных желез и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("бычий горб");

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Со стороны нервной системы: сонливость, судороги.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов.

Со стороны органов гепатобилиарной системы: гепатит.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: повышение активности КФК, миалгия, миозит и редко рабдомиолиз. Зарегистрированы случаи остеонекроза. Частота неизвестна.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.

ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Нарушения метаболизма

В ходе антиретровирусной терапии возможно повышение уровня липидов, концентрации глюкозы в крови, а также увеличение массы тела.

У пациентов с гемофилией типа А и В, получающих терапию ингибиторами протеаз ВИЧ, сообщалось о случаях усиления кровотечение, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартрозов.

У пациентов, получающих терапию ингибиторами протеаз ВИЧ, в частности, в комбинации с нуклеозидными аналогами, сообщалось о повышении активности КФК (креатинфосфокиназы), миалгии, миозите и редко рабдомиолизе.

Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота неизвестна.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации). Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоимунных нарушений (например, болезнь Грейвса), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно также спустя много месяцев после начала терапии.

Перед началом терапии

Препарат Савир 500 применяется только в комбинации с ритонавиром.

Пациентов нужно информировать, что препарат Савир 500 не излечивает ВИЧ- инфекцию и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции. Также необходимо сообщить о возможности развития нежелательных явлений при комбинированном применении нескольких препаратов.

Несмотря на прием антиретровирусных препаратов, нельзя исключить риск передачи ВИЧ половым путем. Необходимо соблюдать меры предосторожности.

Нарушения проводимости сердца и реполяризации

Наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR у здоровых добровольцев, получавших препарат Савир 500.

Препарат Савир 500 противопоказан пациентам с врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT, электролитными нарушениями, особенно с нескорректированной гипокалиемией. Наличие в семейном анамнезе пациента случаев внезапной смерти в молодом возрасте позволяет предположить наличие врожденного удлинения интервала QT.

Совместное применение препарата Савир 500 с препаратами, обладающими одновременно фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервалы QT и/или PR, противопоказано (см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Не рекомендуется применение препарата Савир 500 у пациентов, одновременно получающих другие лекарственные препараты, обладающие способностью к удлинению интервала QT. В случае необходимости совместного использования следует соблюдать осторожность и провести электрокардиографическое исследование при возникновении симптомов аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Савир 500 у пациентов с сопутствующими структурными заболеваниями сердца, нарушениями проводимости сердца, ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития нарушений сердечной проводимости. Следует прекратить терапию препаратом Савир 500 в случае возникновения значимых аритмий, удлинения интервала QT и PR. Чаще всего изменения интервала QT, связанные с приемом саквинавира, возможны у женщин и лиц пожилого возраста.

Не следует превышать рекомендованные дозы препарата Савирк 500, поскольку степень удлинения интервалов QT и PR может возрастать с увеличением концентрации препарата. Применение препарата Савир 500 в дозе 2000 мг 1 раз в сутки и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки не рекомендуется, поскольку влияние подобной комбинации на риск удлинения интервала QT не изучалось.

Пациенты, начинающие терапию препаратом Савир 500

До начала терапии следует провести электрокардиографическое исследование. Не следует начинать терапию препаратом Савир 500, если интервал QT>/=450 мсек. Пациентам с интервалом QT<450 мсек до начала лечения рекомендуется в ходе терапии проводить электрокардиографическое исследование. Пациентам, ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию препаратом Савир 500, рекомендуется назначать препарат Савир 500 в дозе 500 мг и ритонавир в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней с последующим изменением дозы до 1000 мг и 100 мг 2 раза в сутки, соответственно. При исходном значении интервала QT<450 мсек, пациентам, ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию препаратом Савир 500, рекомендуется провести повторное электрокардиографическое исследование через 10 дней после начала терапии.

Терапию препаратом Савир 500 следует прекратить, если интервал QT>480 мсек или если интервал QT увеличился на более чем 20 мсек по сравнению с исходным значением (см. раздел "Фармакодинамика", подраздел "Влияние на показатели ЭКГ").

Пациенты, продолжающие терапию препаратом Савир 500, при необходимости назначения сопутствующей терапии препаратами, способными удлинять интервал QT; или пациенты, получающие терапию препаратами, способными удлинять интервал QT, при необходимости назначения терапии препаратом Савир 500, и если альтернативная терапия отсутствует, а польза превышает риск.

До начала сопутствующей терапии необходимо провести электрокардиографическое исследование. Не следует назначать сопутствующую терапию, если интервал QT>450 мсек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Необходимо провести повторное электрокардиографическое исследование, если исходно интервал QT<450 мсек. Если интервал QT>480 мсек или интервал QT увеличился на более чем 20 мсек после присоединения сопутствующей терапии, лечащий врач, в зависимости от клинической ситуации, должен принять решение об отмене препарата Савирк 500 или/и сопутствующей терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести Терапия препаратом Савир 500 в комбинации с ритонавиром противопоказана пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени (см. раздел "Противопоказания").

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск развития нежелательных явлений (в том числе фатальных) со стороны печени. В случае одновременного применения у пациента антиретровирусной терапии гепатита В или С необходимо тщательно ознакомиться с медицинской информацией по используемым препаратам.

При одновременном использовании комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе (включая хронический активный гепатит) повышается частота развития нарушения функций печени. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки нарушения функций печени. При появлении признаков ухудшения функции печени следует прервать или отменить терапию.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы не требуется (данные ограничены). Тем не менее, в силу различной экспозиции препарата в данной популяции рекомендуется тщательное мониторирование профиля безопасности (включая признаки аритмии) и вирусологического ответа (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства". После начала терапии препаратом Савир 500 у пациентов с гепатитом В или С, циррозом, хроническим алкоголизмом и/или другими заболеваниями печени наблюдались случаи ухудшения заболевания печени или развитие портальной гипертензии, сопровождавшейся желтухой, асцитом, отеками и варикозным расширением вен пищевода (у нескольких пациентов с летальным исходом). Причинно- следственная связь между развитием портальной гипертензией и терапией препаратом Савирк 500 не установлена. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки гепатоксичности.

Пациенты с нарушением функции почек

Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому первоначально корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужно. Однако исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось, в связи, с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата Савир 500 такими пациентами.

Детский и пожилой возраст

Для ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 16 лет эффективные дозы препарата Савир 500, потенциально не вызывающие удлинение интервалов QT и PR, не установлены.

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Пациенты пожилого и старческого возраста могут быть более восприимчивы к влиянию препарата на QT и/или PR интервал.

Непереносимость лактозы

Препарат Савир 500 содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать препарат не рекомендуется.

Сахарный диабет

У пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации сопутствующего сахарного диабета.

В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих способностью повышать концентрацию глюкозы в крови и вызывать развитие сахарного диабета или гипергликемии. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

Гемофилия

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ описаны случаи усиления кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено. Можно предположить причинно-следственную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, хотя механизм побочного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

Перераспределение жира

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось перераспределение или отложение жира, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ("бычий горб"), уменьшение подкожно-жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также "кушингоид" (округлое, лунообразное лицо, гиперемия лица, туловищный тип ожирения, отложение жировой ткани в надключичных ямках).

Перераспределение жировой ткани ассоциируется с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия. Тяжесть этих нарушений варьирует как внутри класса, так и между классами антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

К факторам, повышающим риск развития липодистрофии, относятся: пожилой возраст, длительность терапии, применение ставудина. гипертриглицеридемия, гиперлактатемия. Диагностика включает оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, исследование гликемии и липидов крови. В случае обнаружения данных изменений следует рассмотреть вопрос об изменении антиретровирусной терапии и/или принять меры, направленные на коррекцию подобных отклонений (например, назначение гиполипидемических средств). В настоящее время механизм развития метаболических нарушений и отдаленные последствия, такие как повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, не известны.

Применение препарата Савир 500 в комбинации с ритонавиром в дозах больше 1000/100 мг 2 раза в день обычно сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений, так как концентрации саквинавира в плазме в присутствии ритонавира увеличиваются. В некоторых случаях совместное применение саквинавира и ритонавира приводило к тяжелым нежелательным явлениям, в основном к развитию диабетического кетоацидоза и нарушению функций печени, особенно у пациентов, ранее страдавших заболеваниями печени.

Синдром иммунной реактивации (синдром воспалительного восстановления иммунитета)

В ходе начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, в том числе препаратом Савир 500, у пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть системная воспалительная реакция на ранее бессимптомно протекавшие или оппортунистические инфекции и аутоантигены, или усиление симптоматики. Данная реакция может вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов, которые в свою очередь могут потребовать дальнейшей оценки и лечения.

Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. При возникновении любого симптома воспаления следует провести диагностику и назначить лечение.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

Хроническая диарея или мальабсорбция

Информация о применении саквинавира в усиленном режиме у пациентов, страдающих хронической диареей или мальабсорбцией, отсутствует.

Данные об эффективности и безопасности применения саквинавира в неусиленном режиме у таких пациентов ограничены и не позволяют судить о возможности получения ими субтерапевтических концентраций саквинавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и (или) пищевыми продуктами Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении саквинавира и препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. так как саквинавир может оказывать влияние и изменять фармакокинетику последних. Препараты, потенциально взаимодействующие с саквинавиром, представлены в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".

Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности препарата Савирх 500 оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата (возможны головокружение, усталость и нарушение зрения). При возникновении данных явлений следует воздержаться от работы с машинами и механизмами.

В настоящее время клинический опыт передозировки саквинавира у людей ограничен. Острая или хроническая передозировка при монотерапии саквинавира не приводит к серьезным осложнениям.

В комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ возможны следующие симптомы: общая слабость, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, выпадение волос, сухость во рту, гипонатриемия, снижение веса, ортостатическая гипотензия.

Лечение: специфического антидота нет. Мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, наблюдение за клиническим состоянием больного.

Следует предотвратить последующее всасывание препарата. Так как саквинавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, применение диализа нецелесообразно.

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение саквинавира в неусиленном режиме. Информация по применению саквинавира в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению саквинавира в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром.

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Учитывая результаты, полученные при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания"), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade des pointes). Таким образом, следует избегать совместного приема саквинавира в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с саквинавиром в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR.

Не рекомендуется комбинировать саквинавир и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Примеры известных и потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами

+----------------------------------------------------------------------------+
¦Лекарственный препарат¦      Взаимодействие      ¦Рекомендации относительно ¦
¦и      терапевтическая¦                          ¦  совместного применения  ¦
¦область               ¦                          ¦                          ¦
¦применения(доза       ¦                          ¦                          ¦
¦саквинавира,          ¦                          ¦                          ¦
¦используемая         в¦                          ¦                          ¦
¦исследованиях         ¦                          ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Антиретровирусные препараты                                                 ¦
¦Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы                              ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Залцитабин       и/или¦-Завершенные исследования,¦Взаимодействие           с¦
¦зидовудин             ¦изучающие                 ¦залцитабином  маловероятно¦
¦                      ¦фармакокинетическое       ¦вследствие различных путей¦
¦                      ¦взаимодействие,           ¦метаболизма и выведения.  ¦
¦                      ¦отсутствуют.              ¦Коррекция          дозы не¦
¦                      ¦Согласно       результатам¦требуется.                ¦
¦                      ¦исследований  у   взрослых¦                          ¦
¦                      ¦пациентов    одновременное¦                          ¦
¦                      ¦применение     саквинавира¦                          ¦
¦                      ¦(неусиленный      режим) в¦                          ¦
¦                      ¦комбинации с  залцитабином¦                          ¦
¦                      ¦и/или       зидовудином не¦                          ¦
¦                      ¦оказывает       влияния на¦                          ¦
¦                      ¦всасывание,  распределение¦                          ¦
¦                      ¦и выведение препаратов.   ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Диданозин             ¦AUC саквинавира>> 30%     ¦Изменения     не     имеют¦
¦Однократный прием  400¦Сmах саквинавира >> 25%   ¦определенной   клинической¦
¦мг                    ¦Сmin саквинавира<-->      ¦значимости.               ¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦                          ¦Коррекции          дозы не¦
¦1600 мг/100 мг 4  раза¦                          ¦требуется.                ¦
¦в день на протяжении 2¦                          ¦                          ¦
¦недель,   8   здоровых¦                          ¦                          ¦
¦добровольцев)         ¦                          ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Тенофовир             ¦AUC саквинавира >> 1 %    ¦-Отсутствует    клинически¦
¦300 мг один раз в день¦Сmах  саквинавира  >>   7%¦значимое        влияние на¦
¦(саквинавир/ ритонавир¦Cmin саквинавира <-->     ¦экспозицию    саквинавира.¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦                          ¦-Коррекции         дозы не¦
¦день,               18¦                          ¦требуется.                ¦
¦ВИЧ-инфицированных    ¦                          ¦                          ¦
¦пациентов)            ¦                          ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы                            ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Делавирдин            ¦Взаимодействие           с¦Необходимо       тщательно¦
¦                      ¦саквинавиром  /ритонавиром¦контролировать     функцию¦
¦                      ¦не изучалось.             ¦печени.                   ¦
¦                      ¦Информация о  безопасности¦Одновременный прием только¦
¦                      ¦применения           такой¦в             случае, если¦
¦                      ¦комбинации   лекарственных¦потенциальная       польза¦
¦                      ¦препаратов     ограничена,¦превышает риск.           ¦
¦                      ¦данные  по   эффективности¦                          ¦
¦                      ¦отсутствуют.              ¦                          ¦
¦                      ¦AUC саквинавира >>348%    ¦                          ¦
¦                      ¦Согласно   предварительным¦                          ¦
¦                      ¦результатам  исследований,¦                          ¦
¦                      ¦увеличение    "печеночных"¦                          ¦
¦                      ¦трансаминаз наблюдалось  у¦                          ¦
¦                      ¦13% добровольцев в течение¦                          ¦
¦                      ¦первых  недель  применения¦                          ¦
¦                      ¦комбинации                ¦                          ¦
¦                      ¦саквинавир/делавирдин   (у¦                          ¦
¦                      ¦6% 3 или 4 степени)       ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Эфавиренз             ¦Саквинавира<-->           ¦Коррекции          дозы не¦
¦600 мг 1  раз  в  день¦Эфавиренз <-->            ¦требуется.      Необходимо¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦                          ¦контролировать     функцию¦
¦1600/200 мг  1   раз в¦                          ¦печени.                   ¦
¦день               или¦                          ¦                          ¦
¦саквинавир/ритонавир  ¦                          ¦                          ¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦                          ¦                          ¦
¦день    (n=32)     или¦                          ¦                          ¦
¦саквинавир/ритонавир  ¦                          ¦                          ¦
¦1200/100 мг  1   раз в¦                          ¦                          ¦
¦день)                 ¦                          ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Невирапин             ¦Взаимодействие            ¦Изменения   не    являются¦
¦                      ¦саквинавир/ритонавир    не¦клинически значимыми.     ¦
¦                      ¦изучалось.                ¦Коррекции          дозы не¦
¦                      ¦Неусиленный   режим:   AUC¦требуется.                ¦
¦                      ¦саквинавира  >>24  %   AUC¦                          ¦
¦                      ¦невирапина<-->            ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы протеазы ВИЧ                                                     ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Лтазанавир            ¦AUC саквинавира<< 60 %    ¦Одновременный        прием¦
¦300 мг 1  раз  в  день¦Сmах саквинавира >>42гр/о ¦саквинавира в комбинации с¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦AUC ритонавира << 41 гр/о ¦ритонавиром и атазанавиром¦
¦1600/100 мг  1   раз в¦Сmах ритонавира << 34%    ¦противопоказан в  связи  с¦
¦день)                 ¦Атазанавир                ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦Клинические       данные о¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦                      ¦применении  атазанавира  в¦                          ¦
¦                      ¦комбинации               с¦                          ¦
¦                      ¦саквинавиром/ритонавиром  ¦                          ¦
¦                      ¦1000/100 мг 2 раза в  день¦                          ¦
¦                      ¦отсутствуют.              ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Фосампренавир 700 мг 2¦AUC саквинавира >>1 5 %   ¦Коррекции             дозы¦
¦раза            в день¦Сmах саквинавира >> 9гр/о ¦саквинавир/ритонавир    не¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦Cmin саквинавира >> 24%,  ¦требуется.                ¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦оставалась   выше   порога¦                          ¦
¦день,               18¦терапевтической           ¦                          ¦
¦ВИЧ-инфицированных    ¦эффективности             ¦                          ¦
¦пациентов)            ¦                          ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Индинавир             ¦-   Прием       низких доз¦Увеличение    концентрации¦
¦800 мг 3 раза  в  день¦ритонавира      приводит к¦индинавира может  привести¦
¦(однократная      доза¦увеличению    концентрации¦к развитию нефролитиаза.  ¦
¦саквинавира   600-1200¦индинавира.               ¦Данные по  безопасности  и¦
¦мг,     6     здоровых¦- Неусиленный режим:      ¦эффективности        такой¦
¦добровольцев)         ¦AUC   саквинавира     << в¦комбинации      препаратов¦
¦                      ¦4,6-7,2 раза              ¦отсутствуют.              ¦
¦                      ¦Концентрация индинавира  в¦Соответствующие  дозы  для¦
¦                      ¦плазме<-->                ¦данной          комбинации¦
¦                      ¦                          ¦лекарственных   препаратов¦
¦                      ¦                          ¦не установлено.           ¦
¦                      ¦                          ¦Одновременный прием только¦
¦                      ¦                          ¦в             случае, если¦
¦                      ¦                          ¦потенциальная       польза¦
¦                      ¦                          ¦превышает риск.           ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Лопинавир             ¦Саквинавир <-->           ¦Возможно          развитие¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦Ритонавир               >>¦аддитивного   эффекта   на¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦(эффективность         как¦удлинение  интервалов   QT¦
¦день  в   комбинации с¦усиливающего   агента   не¦и/или  PR  при  применении¦
¦двумя    или     тремя¦изменялась)               ¦лопинавира/ритонавира.    ¦
¦нуклеозидными         ¦Лопинавир         <--> (по¦Одновременный        прием¦
¦ингибиторами  обратной¦сравнению    с     данными¦саквинавира в комбинации с¦
¦транскриптазы   у   32¦предыдущих    исследований¦ритонавиром и  лопинавиром¦
¦ВИЧ-    инфицированных¦комбинации                ¦противопоказан в  связи  с¦
¦пациентов) (саквинавир¦лопинавир/ритонавир)      ¦возможным        развитием¦
¦1000 мг 2 раза в  день¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦и        фиксированная¦                          ¦У           пациентов, уже¦
¦комбинация            ¦                          ¦принимающих ритонавир, как¦
¦лопинавира/ритонавира ¦                          ¦часть    антиретровирусной¦
¦400/100 мг  2   раза в¦                          ¦терапии,    дополнительный¦
¦день       у        45¦                          ¦прием        ритонавира не¦
¦ВИЧ-инфицированных    ¦                          ¦требуется.                ¦
¦пациентов)            ¦                          ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Нелфинавир            ¦AUC саквинавира >>1 3 %   ¦Применение  саквинавира  в¦
¦1250 мг 2 раза в  день¦(90% ДИ: >>27- << 74)     ¦комбинации с ритонавиром и¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦Сmах саквинавира << 9 %   ¦нелфинавиром            не¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦(90% ДИ: >> 27 - << 61)   ¦рекомендуется.            ¦
¦день)                 ¦AUC нелфинавира >> 6 %    ¦                          ¦
¦                      ¦(90% ДИ:>> 28->>22)       ¦                          ¦
¦                      ¦Сmах нелфинавира >>5 %    ¦                          ¦
¦                      ¦(90% ДИ: >> 23 - << 16)   ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Ритонавир             ¦Саквинавир<<              ¦Одобренный           режим¦
¦100 мг 2 раза  в  день¦Ритонавир <-->            ¦дозирования:    саквинавир¦
¦(саквинавир 1000 мг  2¦У       ВИЧ-инфицированных¦1000 мг 2 раза  в   день и¦
¦раза в день)          ¦пациентов       применение¦ритонавир 100 мг 2 раза  в¦
¦                      ¦саквинавира     (таблетки,¦день.                     ¦
¦                      ¦покрытые         пленочной¦Применение  более  высоких¦
¦                      ¦оболочкой) или саквинавира¦доз    ритонавира    может¦
¦                      ¦(мягкие         капсулы) в¦приводить   к   увеличению¦
¦                      ¦комбинации с ритонавиром в¦частоты           развития¦
¦                      ¦дозах 1000/100 мг 2 раза в¦нежелательных явлений.    ¦
¦                      ¦день приводило к  суточной¦В    некоторых     случаях¦
¦                      ¦системной       экспозиции¦одновременное   применение¦
¦                      ¦саквинавира,  сходной  или¦саквинавира  и  ритонавира¦
¦                      ¦большей, чем  таковая  при¦приводило    к    развитию¦
¦                      ¦применении  саквинавира  в¦тяжелых      нежелательных¦
¦                      ¦дозе 1200 мг 3 раза в день¦явлений      кетоацидоза и¦
¦                      ¦(мягкие капсулы).         ¦нарушений    со    стороны¦
¦                      ¦                          ¦печени,         особенно у¦
¦                      ¦                          ¦пациентов  с  заболеванием¦
¦                      ¦                          ¦печени в анамнезе.        ¦
¦                      ¦                          ¦Коррекции          дозы не¦
¦                      ¦                          ¦требуется.                ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Типранавир            ¦Сmin саквинавира >> 7 8%  ¦Одновременное   применение¦
¦Двойная               ¦                          ¦типранавира,    усиленного¦
¦комбинированная       ¦                          ¦небольшими          дозами¦
¦терапия    ингибитором¦                          ¦ритонавира,              с¦
¦протеазы    у     ВИЧ-¦                          ¦саквинавиром/ритонавиром  ¦
¦положительных         ¦                          ¦не рекомендуется, так  как¦
¦пациентов,  получавших¦                          ¦клиническая     значимость¦
¦ранее терапию         ¦                          ¦снижения Cmin  саквинавира¦
¦                      ¦                          ¦не изучалась.             ¦
¦                      ¦                          ¦Если,   тем   не    менее,¦
¦                      ¦                          ¦принято          решение о¦
¦                      ¦                          ¦необходимости   назначения¦
¦                      ¦                          ¦данной          комбинации¦
¦                      ¦                          ¦препаратов,   настоятельно¦
¦                      ¦                          ¦рекомендуется    проводить¦
¦                      ¦                          ¦мониторирование           ¦
¦                      ¦                          ¦концентраций саквинавира в¦
¦                      ¦                          ¦плазме.                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы слияния                                                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Энфувиртид            ¦Саквинавир <-->           ¦Клинически        значимое¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦Энфувиртид <-->           ¦взаимодействие            ¦
¦1000 мг/100 мг 2  раза¦                          ¦отсутствует.              ¦
¦в             день, 12¦                          ¦Коррекции          дозы не¦
¦ВИЧ-инфицированных    ¦                          ¦требуется.                ¦
¦пациентов)            ¦                          ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Антагонисты хемокиновыхрецепторов CCR5                                      ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Маравирок             ¦AUC  12  маравирока   << в¦Коррекции             дозы¦
¦100 мг 2 раза  в  день¦8.77 раз  Сmах  маравирока¦саквинавира/ритонавира  не¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦<< в 3.78 раз  Влияние  на¦требуется.                ¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦концентрацию саквинавира и¦Доза   маравирока   должна¦
¦сутки)                ¦ритонавира не измерялось и¦быть снижена до 150  мг  2¦
¦                      ¦не ожидается.             ¦раза в  сутки,  необходимо¦
¦                      ¦                          ¦наблюдение за пациентом.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Антиаритмические средства                                                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Бепридил,    лидокаин,¦При совместном  применении¦Данные    антиаритмические¦
¦хинидин,    алшодарон,¦саквинавира/ритонавира    ¦средства   противопоказаны¦
¦флекаинид, пропафенон ¦возможно        увеличение¦для совместного применения¦
¦                      ¦концентрации    бепридила,¦саквинавира в комбинации с¦
¦                      ¦лидокаина  (при  системном¦ритонавиром  в     связи с¦
¦                      ¦применении),     хинидина,¦возможным        развитием¦
¦                      ¦амиодарона,    флекаинида,¦жизнеугрожающих аритмий   ¦
¦                      ¦пропафенона.              ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Дофетилид             ¦Одновременное   применение¦Дофетилид   противопоказан¦
¦(саквинавир/ритонавир)¦саквинавира/ритонавира   с¦для совместного применения¦
¦                      ¦препаратами,              ¦саквинавир/ритонавир     в¦
¦                      ¦преимущественно           ¦связи     с      возможным¦
¦                      ¦метаболизирующимися       ¦развитием  жизнеугрожающих¦
¦                      ¦изоферментом CYP3A4, может¦аритмий.                  ¦
¦                      ¦привести    к    повышению¦                          ¦
¦                      ¦концентрации         таких¦                          ¦
¦                      ¦препаратов в плазме крови.¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Ибуталиб,      соталол¦Клинических   исследований¦Совместное      применение¦
¦(саквинавир/ритонавир)¦не            проводилось,¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦фармакокинетического      ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦взаимодействия          не¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦                      ¦ожидается.                ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Антикоагулянты                                                              ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Варфарин              ¦Возможное        изменение¦Необходимо  контролировать¦
¦(саквинавир/ритонавир)¦концентрации варфарина.   ¦международное             ¦
¦                      ¦                          ¦нормализованное  отношение¦
¦                      ¦                          ¦(МНО).                    ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Противоэпилептические средства                                              ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Карбамазепин,         ¦Взаимодействие           с¦Применять с осторожностью.¦
¦фенобарбитал, фенитоин¦саквинавиром/ритонавиром  ¦Рекомендуется   мониторинг¦
¦                      ¦не изучалось.             ¦концентрации саквинавира в¦
¦                      ¦Карбамазепин,             ¦плазме крови.             ¦
¦                      ¦фенобарбитал,  фенитоин  -¦                          ¦
¦                      ¦индукторы   микросомальных¦                          ¦
¦                      ¦ферментов           печени¦                          ¦
¦                      ¦(изофермента CYP3A4) могут¦                          ¦
¦                      ¦снижать       концентрацию¦                          ¦
¦                      ¦саквинавира в  плазме  при¦                          ¦
¦                      ¦неусиленном         режиме¦                          ¦
¦                      ¦дозирования.              ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Антидепрессанты                                                             ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Трициклические        ¦Саквинавир/ритонавир могут¦Совместное      применение¦
¦антидепрессанты       ¦увеличивать   концентрацию¦саквинавира  и  ритонавира¦
¦(амитриптилин,        ¦трициклических            ¦противопоказано в связи  с¦
¦имипрамин,            ¦антидепрессантов.         ¦возможным        развитием¦
¦кломипрамин)          ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Мапротилин            ¦Метаболизм     мапротилина¦Совместное      применение¦
¦                      ¦осуществляется           с¦саквинавира/ритонавира    ¦
¦                      ¦вовлечением   изоферментов¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦CYP2D6 и CYP1A2.          ¦жизнеугрожающих аритмий   ¦
¦                      ¦Ассоциируется с удлинением¦                          ¦
¦                      ¦интервала QTc.            ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Нефазодон             ¦Одновременный        прием¦Применение          данной¦
¦(саквинавир/ритонавир)¦саквинавира и нефазодона в¦комбинации              не¦
¦                      ¦комбинации  с  ритонавиром¦рекомендуется  в   связи с¦
¦                      ¦не изучался.              ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦Нефазодон       ингибирует¦аритмии.                  ¦
¦                      ¦изофермент CYP3A4 и  может¦Рекомендуется   мониторинг¦
¦                      ¦увеличивать   концентрацию¦проявлений     токсичности¦
¦                      ¦саквинавира.              ¦саквинавира.              ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Тразодон              ¦Одновременный        прием¦При  одновременном   такие¦
¦                      ¦тразодона и саквинавира  в¦нежелательные реакции  как¦
¦                      ¦комбинации с ритонавиром  ¦тошнота, головокружение, -¦
¦                      ¦может          приводить к¦Тразодон    противопоказан¦
¦                      ¦увеличению    концентраций¦для           применения с¦
¦                      ¦тразодона в плазме крови. ¦комбинации  с  ритонавиром¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Противоподагрические средства                                               ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Колхицин              ¦Совместное      применение¦Совместное      применение¦
¦                      ¦колхицина                и¦колхицина и саквинавира  в¦
¦                      ¦саквинавира/ритонавира    ¦комбинации  с  ритонавиром¦
¦                      ¦может  вызвать   повышение¦не рекомендуется в связи с¦
¦                      ¦концентрации  колхицина  в¦возможным      увеличением¦
¦                      ¦плазме  крови   вследствие¦токсичности      колхицина¦
¦                      ¦ингибирования           Р-¦(нейромышечные  нарушения,¦
¦                      ¦гликопротеина        и/или¦в частности  рабдомиолиз),¦
¦                      ¦изофермента CYP3A4 за счет¦особенно  у    пациентов с¦
¦                      ¦ингибиторов протеазы ВИЧ. ¦нарушением функции  печени¦
¦                      ¦                          ¦и почек.                  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Противомикробные средства                                                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Кларитромицин         ¦Взаимодействие       между¦Совместное  применение   с¦
¦(саквинавир/ритонавир)¦саквинавиром в  комбинации¦саквинавиром и ритонавиром¦
¦                      ¦с            ритонавиром и¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦кларитромицином         не¦возможным        развитием¦
¦                      ¦изучалось.                ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦                      ¦Кларитромицин     является¦                          ¦
¦                      ¦субстратом     изофермента¦                          ¦
¦                      ¦CYP3A4,   его   применение¦                          ¦
¦                      ¦ассоциируется с удлинением¦                          ¦
¦                      ¦интервала QT.             ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Кпаритромицин         ¦AUC саквинавира <<177%    ¦Совместное  применение   с¦
¦500 мг 2 раза  в  день¦Сmах  саквинавира   <<87 %¦саквинавиром и ритонавиром¦
¦(неусиленный    режим,¦AUC кларитромицина <<40 % ¦противопоказано в связи  с¦
¦саквинавир 1200  мг  3¦Сmах кларитромицина <<40 %¦возможным        развитием¦
¦раза в день)          ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Эритромицин           ¦Взаимодействие       между¦Возможно          развитие¦
¦(саквинавир/ритонавир)¦саквинавиром в  комбинации¦аддитивного      эффекта в¦
¦                      ¦с            ритонавиром и¦отношении        удлинения¦
¦                      ¦эритромицином           не¦интервалов QT и/или PR при¦
¦                      ¦изучалось.                ¦применении  саквинавира  в¦
¦                      ¦Эритромицин       является¦комбинации с ритонавиром. ¦
¦                      ¦субстратом     изофермента¦Одновременное   применение¦
¦                      ¦CYP3A4,   его   применение¦саквинавира в комбинации с¦
¦                      ¦ассоциируется с удлинением¦ритонавиром               ¦
¦                      ¦интервала QT.             ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦                      ¦                          ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Эритромицин           ¦AUC саквинавира<< 99%     ¦Одновременное   применение¦
¦250 мг 4 раза  в  день¦Сmах саквинавира <<106 %  ¦саквинавира в комбинации с¦
¦(неусиленныи    режим,¦                          ¦ритонавиром               ¦
¦саквинавир 1200  мг  3¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦раза в день)          ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Фузидовая кислота     ¦Взаимодействие       между¦Одновременное             ¦
¦                      ¦саквинавиром  и  фузидовой¦использование    фузидовой¦
¦                      ¦кислотой не изучалось.    ¦кислоты                  и¦
¦                      ¦Одновременное   применение¦саквинавира/ритонавира  не¦
¦                      ¦этих   препаратов    может¦рекомендуется        из-за¦
¦                      ¦вызвать         увеличение¦возможного      увеличения¦
¦                      ¦плазменной    концентрации¦токсичности          обоих¦
¦                      ¦фузидовой        кислоты и¦препаратов.               ¦
¦                      ¦саквинавира/ритонавира.   ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Стрептограмины        ¦Одновременное   применение¦При          одновременном¦
¦(хинупристин/далфопри-¦саквинавира/ритонавира  не¦применении этих препаратов¦
¦стин)                 ¦изучалось.                ¦рекомендуется             ¦
¦                      ¦Стрептограмины (такие  как¦контролировать   состояние¦
¦                      ¦хинупристин/далфопристин) ¦пациента с целью выявления¦
¦                      ¦ингибируют      изофермент¦токсичности саквинавира.  ¦
¦                      ¦CYP3A4, могут  увеличивать¦Следует        применять с¦
¦                      ¦концентрацию саквинавира в¦осторожностью        из-за¦
¦                      ¦плазме крови.             ¦возможного        развития¦
¦                      ¦                          ¦аритмий.                  ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Пентамидин,           ¦Одновременное   применение¦Одновременное   применение¦
¦спарфлоксацин,        ¦саквинавира/ритонавира  не¦саквинавира в комбинации с¦
¦галофантрин           ¦изучалось.                ¦ритонавиром               ¦
¦                      ¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Противогрибковые средства                                                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Кетоконазол           ¦AUC  саквинавира<-->  Сmах¦При             применении¦
¦200   мг    в    сутки¦саквинавира <-->          ¦кетоконазола в  дозе  <200¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦AUC ритонавира<-->        ¦мг     коррекции      дозы¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦Сmах ритонавира<-->       ¦саквинавира/ритонавира  не¦
¦день)                 ¦AUC кетоконазола <<168%   ¦требуется.                ¦
¦                      ¦(90% ДИ: 146- 193)        ¦Не           рекомендуется¦
¦                      ¦Сmах кетоконазола<<  45  %¦назначение кетоконазола  в¦
¦                      ¦(90% ДИ: 32 - 59)         ¦дозах более 200 мг в день.¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Итраконазол           ¦Взаимодействие       между¦Рекомендуется             ¦
¦                      ¦саквинавиром/ритонавиром, ¦контролировать   состояние¦
¦                      ¦и         итраконазолом не¦пациента с целью выявления¦
¦                      ¦изучалось.                ¦токсичности саквинавира.  ¦
¦                      ¦Итраконазол       является¦                          ¦
¦                      ¦относительно        мощным¦                          ¦
¦                      ¦ингибитором    изофермента¦                          ¦
¦                      ¦CYP3A4,  в  связи  с   чем¦                          ¦
¦                      ¦возможно     потенциальное¦                          ¦
¦                      ¦взаимодействие.           ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Флуконазол, миконазол ¦Специальные   исследования¦Рекомендуется             ¦
¦                      ¦данной          комбинации¦контролировать   состояние¦
¦                      ¦препаратов не проводились.¦пациента с целью выявления¦
¦                      ¦Флуконазол   и   миконазол¦токсичности саквинавира.  ¦
¦                      ¦являются      ингибиторами¦                          ¦
¦                      ¦изофермента CYP3A4 и могут¦                          ¦
¦                      ¦увеличивать     плазменные¦                          ¦
¦                      ¦концентрации саквинавира. ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Антимикобактериальные препараты                                             ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Рафабутин             ¦AUC 0-12 саквинавира >> 13¦Рекомендованная       доза¦
¦150 мг один  раз   в 3¦%                         ¦рифабутина при  применении¦
¦дня                   ¦(90% ДИ: >>31 -<< 9)      ¦в             комбинации с¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦Сmах саквинавира >>15 %   ¦саквинавиром и ритонавиром¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦(90% ДИ: >> 32- <<7)      ¦составляет  150  мг  через¦
¦день)    у    здоровых¦AUC 0-12 ритонавира       ¦день.                     ¦
¦добровольцев          ¦(90% ДИ: >> 10 - <<9)     ¦Рекомендуется             ¦
¦                      ¦Сmаx ритонавира <-->      ¦мониторирование активности¦
¦                      ¦(90% ДИ: >>8 - << 7)      ¦"печеночных" ферментов,  а¦
¦                      ¦Активное          вещество¦также  числа   нейтрофилов¦
¦                      ¦рифабутина     (рифабуин +¦(для             выявления¦
¦                      ¦25-О-дезацетил-рифабутин):¦нейтропении) в крови.     ¦
¦                      ¦AUC о-72 << 134%          ¦Информация по  совместному¦
¦                      ¦(90% ДИ: 109- 162)        ¦применению    саквинавира,¦
¦                      ¦Сmах <<130 % (90% ДИ: 98 -¦ритонавира  и   эфавиренза¦
¦                      ¦167)              AUC 0-72¦ограничена.               ¦
¦                      ¦рифабутина<<5.3 %         ¦                          ¦
¦                      ¦(90% ДИ: 36 - 73)         ¦                          ¦
¦                      ¦Сmах рифабутина  <<   86 %¦                          ¦
¦                      ¦(90% ДИ: 57-119)          ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Рифампицип            ¦Через   1-5   дней   после¦Применение     рифампицина¦
¦600    мг    ежедневно¦совместного  применения  у¦противопоказано пациентам,¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦11    из    17    здоровых¦принимающим  саквинавир  в¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦добровольцев (65%) в  ходе¦комбинации с ритонавиром в¦
¦день)                 ¦клинического  исследования¦рамках   антиретровирусной¦
¦                      ¦отмечалась         тяжелая¦терапии,вследствие        ¦
¦                      ¦гепатоцеллюлярная         ¦возможности       развития¦
¦                      ¦токсичность  с  повышением¦тяжелой  гепатоцеллюлярной¦
¦                      ¦"печеночных"   трансаминаз¦токсичности.              ¦
¦                      ¦более  чем  в  20   раз по¦                          ¦
¦                      ¦сравнению    с     верхней¦                          ¦
¦                      ¦границей нормы.           ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Бензодиазепины                                                              ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Мидазолам             ¦Данные  по  одновременному¦Следует          соблюдать¦
¦(парентерально)       ¦приему       саквинавира в¦осторожность           при¦
¦                      ¦комбинации с ритонавиром и¦одновременном   применении¦
¦                      ¦внутривенному введению    ¦саквинавира и внутривенном¦
¦                      ¦мидазолама отсутствуют.   ¦введении мидазолама.      ¦
¦                      ¦На    основании     данных¦Одновременное   применение¦
¦                      ¦исследований            по¦саквинавира и внутривенное¦
¦                      ¦совместному     применению¦введение        мидазолама¦
¦                      ¦модуляторов    изофермента¦следует        проводить в¦
¦                      ¦CYP3A4  и  мидазолама  при¦палатах        интенсивной¦
¦                      ¦внутривенном пути введения¦терапии или в отделениях с¦
¦                      ¦можно предположить        ¦возможностью              ¦
¦                      ¦возможное       увеличение¦своевременного  проведения¦
¦                      ¦плазменных    концентраций¦клинического мониторинга и¦
¦                      ¦мидазолама в 3-4 раза.    ¦адекватного      лечения в¦
¦                      ¦                          ¦случае  угнетения  дыхания¦
¦                      ¦                          ¦и/или длительной седации. ¦
¦                      ¦                          ¦Необходима коррекция дозы,¦
¦                      ¦                          ¦особенно     в     случаях¦
¦                      ¦                          ¦неоднократного    введения¦
¦                      ¦                          ¦мидазолама.               ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Мидазолам             ¦AUC мидазолама <<  в  12.4¦Пероральный          прием¦
¦Однократная  доза  7,5¦раза                      ¦мидазолама в комбинации  с¦
¦мг          перорально¦Сmах мидазолама <<  в  4.3¦саквинавир/ритонавиром    ¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦раза                      ¦противопоказан  вследствие¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦t 1/2 мидазолама  <<С  4.7¦возможного        развития¦
¦день)                 ¦ДО 14.9 часов             ¦длительной седации.       ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Алпразолам,    дикалия¦При          одновременном¦Необходимо       тщательно¦
¦клоразепат, диазепам и¦применении                ¦мониторировать   пациентов¦
¦флуразепам            ¦саквинавира/ритонавира    ¦на    предмет     усиления¦
¦                      ¦возможно        увеличение¦седативного        эффекта¦
¦                      ¦концентрации              ¦бензодиазепинов.          ¦
¦                      ¦бензодиазепинов.          ¦При необходимости  следует¦
¦                      ¦                          ¦уменьшить             дозу¦
¦                      ¦                          ¦бензодиазепинов.          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Триазолам             ¦Возможно        увеличение¦Одновременное   применение¦
¦                      ¦концентрации триазолама  в¦саквинавира в комбинации с¦
¦                      ¦плазме крови.             ¦ритонавиром               ¦
¦                      ¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦риском   развития    более¦
¦                      ¦                          ¦продолжительной/          ¦
¦                      ¦                          ¦чрезмерной       седации и¦
¦                      ¦                          ¦угнетения дыхания.        ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Блокаторы "медленных" канальцевых каналов                                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Фелодипин,  яифедипии,¦При          одновременном¦Данные  препараты  следует¦
¦никардипин, дилтиазем,¦применении с  саквинавиром¦применять с осторожностью,¦
¦нимодипин,  верапамил,¦возможно        увеличение¦рекомендуется  клиническое¦
¦амлодипин, низолдипин,¦концентрации          этих¦мониторирование  состояния¦
¦исрадипин             ¦препаратов                ¦пациентов.                ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Глюкокортикостероиды                                                        ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Дексаметазон          ¦Взаимодействие       между¦Препарат следует применять¦
¦                      ¦саквинавиром/ритонавиром и¦с осторожностью.          ¦
¦                      ¦дексаметазоном          не¦Эффективность  саквинавира¦
¦                      ¦изучалось.                ¦может  быть  снижена   при¦
¦                      ¦Дексаметазон      является¦одновременном применении. ¦
¦                      ¦индуктором     изофермента¦                          ¦
¦                      ¦CYP3A4 и  может  уменьшать¦                          ¦
¦                      ¦концентрации саквинавира. ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Флутиказон            ¦Флутиказон <<             ¦Одновременное   применение¦
¦50 мкг 4 раза в  день,¦Собственный кортизол>> 86%¦саквинавира/ритонавира   и¦
¦интраназалъно         ¦(90% ДИ: 82-89)           ¦флутиказона  (или   других¦
¦(ритонавир  100   мг 2¦Усиление эффекта ожидается¦глюкокортикостероидов)  не¦
¦раза в день)          ¦при   ингаляционном   пути¦рекомендуется.            ¦
¦Будесонид             ¦введения.                 ¦Одновременное   применение¦
¦                      ¦Системная       экспозиция¦данных препаратов возможно¦
¦                      ¦флутиказона  и  будесонида¦только  в   случае,   если¦
¦                      ¦наблюдалась    в    случае¦потенциальная       польза¦
¦                      ¦ингаляционного         или¦терапии  превосходит  риск¦
¦                      ¦интраназального       пути¦развития         системных¦
¦                      ¦введения         одного из¦эффектов                  ¦
¦                      ¦препаратов    с    низкими¦глюкокортикостероидов.    ¦
¦                      ¦дозами ритонавира.        ¦Следует   уменьшить   дозу¦
¦                      ¦Описаны несколько  случаев¦глюкокортикостероидов,   а¦
¦                      ¦синдрома    Иценко-Кушинга¦также            тщательно¦
¦                      ¦при          одновременном¦мониторировать  местные  и¦
¦                      ¦применении            этих¦системные эффекты  (в  том¦
¦                      ¦глюкокортикостероидов.    ¦числе и  при  переходе  на¦
¦                      ¦При          необходимости¦терапию                   ¦
¦                      ¦комбинированной    терапии¦глюкокортигостероидами, не¦
¦                      ¦следует      рассматривать¦являющихся      субстратом¦
¦                      ¦возможность       перевода¦изофермента         CYP3A4¦
¦                      ¦пациентов   на   ингаляции¦(например, беклометазон)).¦
¦                      ¦беклометазона.            ¦В    случае    прекращения¦
¦                      ¦                          ¦терапии   гл   юко   корти¦
¦                      ¦                          ¦костероидам  и  необходимо¦
¦                      ¦                          ¦постепенное     уменьшение¦
¦                      ¦                          ¦дозы в течение длительного¦
¦                      ¦                          ¦времени.                  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Бозентан              ¦Взаимодействие       между¦В некоторых случаях  может¦
¦                      ¦саквинавиром и  бозентаном¦потребоваться    коррекция¦
¦                      ¦не изучалось.             ¦дозы бозентана.           ¦
¦                      ¦При          одновременном¦В  случае   одновременного¦
¦                      ¦применении  саквинавира  в¦применения                ¦
¦                      ¦комбинации с ритонавиром и¦саквинавира/ритонавира   и¦
¦                      ¦бозентана         возможно¦бозентана       необходимо¦
¦                      ¦увеличение    концентрации¦контролировать            ¦
¦                      ¦бозентана   и   уменьшение¦переносимость    пациентом¦
¦                      ¦концентрации              ¦бозентана.                ¦
¦                      ¦саквинавира/ритонавира   в¦Рекомендуется             ¦
¦                      ¦плазме.                   ¦контролировать            ¦
¦                      ¦                          ¦концентрацию саквинавира и¦
¦                      ¦                          ¦сопутствующей             ¦
¦                      ¦                          ¦противовирусной терапии  в¦
¦                      ¦                          ¦плазме крови.             ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Алкалоиды спорыньи и их производные                                         ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Дигидроэрготамин,     ¦При          одновременном¦Одновременное   применение¦
¦эргоновин,  эрготамин,¦применении               с¦этих          препаратов с¦
¦метилэргоновин        ¦саквинавиром/ритонавиром  ¦саквинавиром в  комбинации¦
¦                      ¦возможно        увеличение¦с              ритонавиром¦
¦                      ¦экспозиции      алкалоидов¦противопоказано,          ¦
¦                      ¦спорыньи.                 ¦вследствие     возможности¦
¦                      ¦                          ¦развития            острой¦
¦                      ¦                          ¦токсичности.              ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Препараты, являющиеся субстратами Р-гликопротеина                           ¦
¦Сердечные гликозиды                                                         ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Дигоксин              ¦AUC 0-72 дигоксина << 49 %¦Данные           препараты¦
¦Однократная  доза  0.5¦Сmах дигоксина << 27 %    ¦рекомендуется применять  с¦
¦мг после  двух  недель¦Возможно         изменение¦осторожностью.            ¦
¦приема  саквинавира  в¦концентрации дигоксина  со¦Необходимо уменьшить  дозу¦
¦комбинации           с¦временем.                 ¦дигоксина   и    проводить¦
¦ритонавиром  (1000/100¦Существенное     повышение¦мониторирование        его¦
¦мг 2 раза в день) у 16¦концентрации     дигоксина¦концентраций в плазме.    ¦
¦здоровых  добровольцев¦возможно при одновременном¦                          ¦
¦в         перекрестном¦применении                ¦                          ¦
¦исследовании          ¦саквинавира/ритонавира   у¦                          ¦
¦                      ¦пациентов, уже  получающих¦                          ¦
¦                      ¦терапию дигоксином.       ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов                                        ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Ранитидин             ¦Взаимодействие       между¦Коррекции          дозы не¦
¦                      ¦саквинавиром в  комбинации¦требуется.                ¦
¦                      ¦с            ритонавиром и¦                          ¦
¦                      ¦ранитидином не изучалось. ¦                          ¦
¦                      ¦При  одновременном  приеме¦                          ¦
¦                      ¦саквинавира   (неусиленный¦                          ¦
¦                      ¦режим), ранитидина и  пищи¦                          ¦
¦                      ¦увеличивалась   экспозиция¦                          ¦
¦                      ¦саквинавира (AUC  на  67%)¦                          ¦
¦                      ¦по  сравнению  с   приемом¦                          ¦
¦                      ¦только саквинавира и пищи.¦                          ¦
¦                      ¦Данные        изменения не¦                          ¦
¦                      ¦являются        клинически¦                          ¦
¦                      ¦значимыми.                ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы                                                ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Симвастатин,          ¦Симвастатин <<<<          ¦Одновременное   применение¦
¦ловастатин            ¦Ловастатин <<<<           ¦может           привести к¦
¦                      ¦                          ¦рабдомиолизу.             ¦
¦                      ¦                          ¦Применение симвастатина  и¦
¦                      ¦                          ¦ловастатина в комбинации с¦
¦                      ¦                          ¦саквинавиром/ритонавиром  ¦
¦                      ¦                          ¦противопоказано.          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Правастатин          и¦-        Взаимодействие не¦Механизм    взаимодействия¦
¦флувастатин           ¦изучалось.                ¦неизвестен.               ¦
¦                      ¦Правастатин и  флувастатин¦При          невозможности¦
¦                      ¦не        метаболизируются¦альтернативной     терапии¦
¦                      ¦изоферментом       CYP3A4.¦необходимо  наблюдать   за¦
¦                      ¦Взаимодействия           с¦состоянием пациента.      ¦
¦                      ¦ингибиторами     протеазы,¦Если  показано  применение¦
¦                      ¦включая   ритонавир,    не¦ингибиторов               ¦
¦                      ¦ожидается.                ¦ГМГ-КоА-редуктазы,        ¦
¦                      ¦Нельзя           исключить¦рекомендуется использовать¦
¦                      ¦взаимодействия,  влияющего¦правастатин            или¦
¦                      ¦на транспорт белков.      ¦флувастатин.              ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Аторвастатин         и¦-   В   меньшей    степени¦- В комбинации их  следует¦
¦церивастатин          ¦зависит   от    активности¦использовать   в   меньших¦
¦                      ¦изофермента CYP3A4.       ¦дозах, пациентов тщательно¦
¦                      ¦                          ¦наблюдают    на    предмет¦
¦                      ¦                          ¦развития          миопатии¦
¦                      ¦                          ¦(мышечная слабость, боль в¦
¦                      ¦                          ¦мышцах,         увеличение¦
¦                      ¦                          ¦активности КФК).          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Иммунодепрессанты                                                           ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Циклоспорин, сиролимус¦Возможно      многократное¦Рекомендуется   мониторинг¦
¦(рапамицин)           ¦увеличение    концентрации¦терапевтических           ¦
¦                      ¦иммунодепрессантов.       ¦концентраций        данных¦
¦                      ¦                          ¦иммунодепрессантов     при¦
¦                      ¦                          ¦одновременном приеме.     ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Такролимус            ¦                          ¦Одновременное   применение¦
¦                      ¦                          ¦саквинавира в комбинации с¦
¦                      ¦                          ¦ритонавиром               ¦
¦                      ¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Селективные бета2-адреномиметики продолжительного действия                  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Салметерол            ¦При          одновременном¦Одновременное   применение¦
¦                      ¦применении  салметерола  и¦не   рекомендуется   из-за¦
¦                      ¦саквинавира/ритонавира    ¦повышения  риска  развития¦
¦                      ¦возможно        увеличение¦сердечно-сосудистых       ¦
¦                      ¦концентрации салметерола в¦осложнений,  в  частности,¦
¦                      ¦плазме.                   ¦удлинения  интервала   QT,¦
¦                      ¦                          ¦сердцебиения,    синусовой¦
¦                      ¦                          ¦тахикардии.               ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Наркотические анальгетики                                                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Метадон   60-120    мг¦AUC метадона >> 19 %      ¦Возможно          развитие¦
¦ежедневно 1 раз в день¦(90% ДИ: 9 - 29)          ¦аддитивного   эффекта   на¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦Симптомов,  приводящих   к¦удлинение  интервалов   QT¦
¦1000/100 мг 2  раза  в¦выбыванию из исследования,¦и/или PR.                 ¦
¦день)       у       12¦ни у кого из пациентов  не¦Одновременное применение с¦
¦ВИЧ-негативных        ¦наблюдалось.              ¦саквинавиром в  комбинации¦
¦пациентов,  получающих¦                          ¦с              ритонавиром¦
¦метадон               ¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Пероральные контрацептивы                                                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Этитпэстрадиол        ¦Возможно          снижение¦Следует       использовать¦
¦                      ¦концентрации              ¦другие или  дополнительные¦
¦                      ¦этинилэстрадиола          ¦методы  контрацепции   при¦
¦                      ¦                          ¦одновременном применении с¦
¦                      ¦                          ¦эстрогенсодержащими     ко¦
¦                      ¦                          ¦нтрацепти вами.           ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5)                               ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Силденафил            ¦Одновременное применение с¦Совместное  применение   с¦
¦                      ¦саквинавиром/ритонавиром  ¦саквинавиром и ритонавиром¦
¦                      ¦не изучалось.             ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦Одновременное   применение¦возможным        развитием¦
¦                      ¦саквинавира  (1200    мг 3¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦                      ¦раза в день) и силденафила¦                          ¦
¦                      ¦(однократный   прием   100¦                          ¦
¦                      ¦мг).           являющегося¦                          ¦
¦                      ¦субстратом     изофермента¦                          ¦
¦                      ¦CYP3A4,          привело к¦                          ¦
¦                      ¦увеличению:               ¦                          ¦
¦                      ¦Сmах силденафила<< 140гр/о¦                          ¦
¦                      ¦AUC силденафила << 210 %  ¦                          ¦
¦                      ¦Саквинавир <-->           ¦                          ¦
¦                      ¦Силденафил   не   оказывал¦                          ¦
¦                      ¦влияния                 на¦                          ¦
¦                      ¦фармакокинетические       ¦                          ¦
¦                      ¦параметры саквинавира.    ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Тадалафил             ¦Одновременное применение с¦- Совместное применение  с¦
¦                      ¦саквинавиром/ритонавиром  ¦саквинавиром и ритонавиром¦
¦                      ¦не изучалось.             ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦При  одновременном  приеме¦возможным        развитием¦
¦                      ¦возможно        увеличение¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦                      ¦концентраций тадалафила.  ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Варденафил            ¦Одновременное применение с¦Совместное  применение   с¦
¦                      ¦саквинавиром/ритонавиром  ¦саквинавиром и ритонавиром¦
¦                      ¦не изучалось.             ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦При  одновременном  приеме¦возможным        развитием¦
¦                      ¦возможно        увеличение¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦                      ¦концентраций варденафила. ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Ингибиторы протонного насоса                                                ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Омепразол        40 мг¦AUC саквинавира<< 82 %    ¦Применение  саквинавира  в¦
¦ежедневно             ¦(90%ДИ:44-131)            ¦комбинации  с  ритонавиром¦
¦(саквинавир/ритонавир ¦Сmах саквинавира << 75 %  ¦одновременно с омепразолом¦
¦1000/100   мг   у    8¦(90  %  ДИ:  38     - 123)¦или  другими  ингибиторами¦
¦здоровых  добровольцев¦Ритонавир <-->            ¦протонного       насоса не¦
¦2 раза в день)  Другие¦Данные  об   одновременном¦рекомендуется.            ¦
¦ингибиторы  протонного¦применении  саквинавира  в¦                          ¦
¦насоса                ¦комбинации с ритонавиром и¦                          ¦
¦                      ¦другими       ингибиторами¦                          ¦
¦                      ¦протонного          насоса¦                          ¦
¦                      ¦отсутствуют.              ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Другие взаимодействия                                                       ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Грейпфрутовый      сок¦Взаимодействие          не¦                          ¦
¦(саквинавир/ритонавир)¦изучалось.                ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Грейпфрутовый      сок¦Саквинавир<<  50  %   (сок¦Увеличение  экспозиции  не¦
¦(однократный    прием)¦стандартной концентрации) ¦является        клинически¦
¦(неусиленный     режим¦Саквинавир<<  100  %  (сок¦значимым.                 ¦
¦саквинавира)          ¦двойной концентрации)     ¦Коррекции дозы саквинавира¦
¦                      ¦                          ¦не требуется.             ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Лекарственные         ¦Взаимодействие           с¦Лекарственные препараты  и¦
¦препараты            и¦саквинавиром/ритонавиром  ¦БАД,  содержащие  экстракт¦
¦биологически  активные¦не изучалось.             ¦чеснока,    не     следует¦
¦добавки         (БАД),¦При  неусиленном   режиме:¦применять   у   пациентов,¦
¦содержащие    экстракт¦AUC саквинавира >> 5 1гр/о¦принимающих    саквинавир,¦
¦чеснока               ¦C through >>  49  %   (8 ч¦так как это может привести¦
¦                      ¦после принятия дозы)      ¦к уменьшению  концентрации¦
¦                      ¦Сmax саквинавира >>54 %   ¦саквинавира   в    плазме,¦
¦                      ¦                          ¦потере   вирусологического¦
¦                      ¦                          ¦ответа     и     появлению¦
¦                      ¦                          ¦резистентности к одному из¦
¦                      ¦                          ¦компонентов               ¦
¦                      ¦                          ¦антиретровирусной терапии.¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Фитопрепараты,        ¦Взаимодействие           с¦Фитопрепараты,  содержащие¦
¦содержащие    зверобои¦саквинавиром/ритонавиром  ¦зверобой    продырявленный¦
¦продырявленный        ¦не изучалось.             ¦(Hypericum perforatum), не¦
¦(Hypericum perforatum)¦Применение фитопрепаратов,¦следует        применять у¦
¦                      ¦содержащих        зверобой¦пациентов,     принимающих¦
¦                      ¦продырявленный  (Hypericum¦саквинавир,    так     как¦
¦                      ¦perforatum),         может¦возможно        уменьшение¦
¦                      ¦привести    к     снижению¦концентрации  препарата  в¦
¦                      ¦концентрации   в    плазме¦плазме,             потеря¦
¦                      ¦крови вследствие наличия в¦вирусологического ответа и¦
¦                      ¦них    ингибиторов     или¦появление резистентности к¦
¦                      ¦индукторов     изофермента¦одному   из    компонентов¦
¦                      ¦CYP3A4              или Р-¦антиретровирусной терапии.¦
¦                      ¦гликопротеина.            ¦Индуцирующий        эффект¦
¦                      ¦                          ¦препаратов        зверобоя¦
¦                      ¦                          ¦продырявленного      может¦
¦                      ¦                          ¦сохраняться не  менее  2-х¦
¦                      ¦                          ¦недель после их отмены.   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Другие возможные взаимодействия                                             ¦
¦Препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4                        ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Дапсон,   дизопирамид,¦-     Хотя     специальных¦- Прием  таких  комбинаций¦
¦хинин,       фентанил,¦исследований            не¦противопоказан в  связи  с¦
¦алфентанил            ¦проводилось, одновременный¦возможным        развитием¦
¦                      ¦прием                     ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦                      ¦саквинавира/ритонавира   и¦                          ¦
¦                      ¦других         препаратов,¦                          ¦
¦                      ¦являющихся     субстратами¦                          ¦
¦                      ¦изоферментов CYP3A4, может¦                          ¦
¦                      ¦повысить                  ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦                      ¦концентрации в плазме этих¦                          ¦
¦                      ¦препаратов.               ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Метоклопрамид         ¦Нет данных  об  уменьшении¦                          ¦
¦                      ¦плазменной    концентрации¦                          ¦
¦                      ¦саквинавира            при¦                          ¦
¦                      ¦одновременном   применении¦                          ¦
¦                      ¦препаратов,  стимулирующих¦                          ¦
¦                      ¦прохождение        пищи по¦                          ¦
¦                      ¦пищеварительному тракту.  ¦                          ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Цизаприд              ¦Ожидается       увеличение¦Цизаприд  метаболизируется¦
¦                      ¦экспозиции цизаприда (AUC)¦преимущественно           ¦
¦                      ¦и удлинение интервала QTc.¦изоферментом CYP3A4.      ¦
¦                      ¦                          ¦Цизаприд противопоказан  у¦
¦                      ¦                          ¦пациентов,     принимающих¦
¦                      ¦                          ¦саквинавир в комбинации  с¦
¦                      ¦                          ¦ритонавиром,         из-за¦
¦                      ¦                          ¦возможного   возникновения¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Дифеманил             ¦Одновременное   применение¦Совместное  применение   с¦
¦                      ¦не изучалось.             ¦саквинавиром и ритонавиром¦
¦                      ¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Антипсихотические средства (нейролептики)                                   ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Пимозид               ¦Увеличение      экспозиции¦Пимозид           является¦
¦                      ¦пимозида                  ¦субстратом     изофермента¦
¦                      ¦                          ¦CYP3A4 и  ассоциируется  с¦
¦                      ¦                          ¦удлинением интервала QT. -¦
¦                      ¦                          ¦Пимозид  противопоказан  у¦
¦                      ¦                          ¦пациентов,     принимающих¦
¦                      ¦                          ¦саквинавир в комбинации  с¦
¦                      ¦                          ¦ритонавиром,  в    связи с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Кветиапин             ¦Возможно        увеличение¦Одновременное применение с¦
¦                      ¦концентрации    кветиапина¦саквинавиром              ¦
¦                      ¦при          одновременном¦противопоказано вследствие¦
¦                      ¦применении               с¦риска           увеличения¦
¦                      ¦саквинавиром/ритонавиром. ¦токсичности  кветиапина  и¦
¦                      ¦                          ¦тяжести      нежелательных¦
¦                      ¦                          ¦реакций.                  ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Клозапин, галоперидол,¦Одновременное   применение¦Одновременное применение с¦
¦мезоридазин,          ¦саквинавира/ритонавира   с¦саквинавиром в  комбинации¦
¦фенотиазин, сертиндол,¦данными   препаратами   не¦с              ритонавиром¦
¦сулътоприд,           ¦изучалось.                ¦противопоказано в связи  с¦
¦тиоридазин,           ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦зипрасидоя,           ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦хлорпромазин          ¦                          ¦                          ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Вазодилататоры                                                              ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Винкамин          (для¦                          ¦Одновременное применение с¦
¦внутривенного         ¦                          ¦саквинавиром в  комбинации¦
¦введения)             ¦                          ¦с              ритонавиром¦
¦                      ¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Альфа 1-адреноблокаторы                                                     ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Алфузозин             ¦Возможно         повышение¦Совместное      применение¦
¦                      ¦концентрации алфузозина  в¦алфузозина и саквинавира в¦
¦                      ¦плазме крови.             ¦комбинации  с  ритонавиром¦
¦                      ¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦артериальной гипотензии.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Антигистаминные средства                                                    ¦
+----------------------------------------------------------------------------¦
¦Терфенадин, астемизол ¦AUC         терфенадина <<¦Терфенадин  противопоказан¦
¦                      ¦ассоциируется с удлинением¦пациентам,     принимающим¦
¦                      ¦интервала QTc.            ¦саквинавир в комбинации  с¦
¦                      ¦                          ¦ритонавиром,  в    связи с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
¦                      ¦                          ¦Из-за высокой  вероятности¦
¦                      ¦                          ¦аналогичного              ¦
¦                      ¦                          ¦взаимодействия, саквинавир¦
¦                      ¦                          ¦в комбинации с ритонавиром¦
¦                      ¦                          ¦также не следует назначать¦
¦                      ¦                          ¦вместе с астемизолом.     ¦
+----------------------+--------------------------+--------------------------¦
¦Мизоластин            ¦                          ¦Одновременное применение с¦
¦(саквинавир/ритонавир)¦                          ¦саквинавиром в  комбинации¦
¦                      ¦                          ¦с              ритонавиром¦
¦                      ¦                          ¦противопоказано в связи  с¦
¦                      ¦                          ¦возможным        развитием¦
¦                      ¦                          ¦жизнеугрожающих аритмий.  ¦
+----------------------------------------------------------------------------+

Условные обозначения: >> - уменьшение, << - увеличение, <--> не изменяется, <<<< - значительное увеличение.

Другие возможные взаимодействия

Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому прием таких комбинаций противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Одновременный прием саквинавира с препаратами, являющимися субстратами Р- гликопротеина, может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В ходе клинических исследований при одновременном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и саквинавира в комбинации с ритонавиром, не отмечалось увеличение фармакокинетической экспозиции саквинавира. Предполагается, что применение второго ингибитора изофермента CYP3A4 в составе терапии препятствует увеличению концентрации саквинавира в плазме. В таком случае рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов, получающих саквинавир в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4, на предмет появления симптомов токсичности.

Одновременный прием с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. Информация об уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приеме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, отсутствует. Ритонавир может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов, так как сам является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина, а также индуктором энзима некоторых изоферментов цитохрома Р450.

Механизм действия

Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ.

Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.

Саквинавир - пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления - является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.

Противовирусная активность in vitro

Саквинавир проявляет противовирусную активность как в отношении лабораторных штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ-1 с типичными значениями ЕС50 и ЕС90 (концентрации, подавляющие 50% и 90% активности протеазы ВИЧ), варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл, соответственно. Антивирусная активность саквинавира in vitro оценивалась на инфицированной линии Т-клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ-1 группы М. кроме клэдов В (А, АЕ, С, D, G, Н) и ВИЧ-2 со значениями ЕС50 0.3-2.5 нмоль/мл. В присутствии 50% человеческой сыворотки крови или альфа 1-кислого гликопротеина (1 мг/мл) противовирусная активность саквинавира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз, соответственно.

Резистентность к саквинавиру

Противовирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа Генотипические и фенотипические клинические критерии, прогнозирующие клиническую эффективность саквинавира, усиленного ритонавиром, были получены после проведения ретроспективных анализов клинических исследований, а также анализа большой группы госпитализированных пациентов.

Было показано, что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение чувствительности относительно эталона; тест PhenoSense) является прогностическим фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 2.3 раза. Положительный вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз. Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20PM/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день), у пациентов, ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обуславливало сниженный ответ на терапию саквинавиром/ритонавиром.

Взаимосвязь между количеством данных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру, и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого клинического исследования, включающего популяцию пациентов, которые ранее получали более интенсивную терапию, в том числе 54% пациентов ранее получали саквинавир (р=0.0133, см. Таблицу 1). Мутация G48V, которая ранее была определена in vitro как мутация, характерная для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа на терапию получено не было.

Таблица 1. Вирусологический ответ на саквинавир/ритонавир, стратифицированный по количеству исходных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру.

+------------------------------------------------------------------------------+
¦Количество   исходных¦Госпитализированные пациенты¦Ретроспективный анализ КИ  ¦
¦мутаций,             ¦Кол-во         пациентов, не¦Кол-во        пациентов, не¦
¦обуславливающих      ¦получавших   ранее   лечение¦получавших/получавших ранее¦
¦резистентность      к¦саквинавиром                ¦лечение саквинавиром       ¦
¦саквинавиру*         +----------------------------+---------------------------¦
¦                     ¦    N=138    ¦Изменение     ¦    N=114    ¦Изменение    ¦
¦                     ¦             ¦концентрации  ¦             ¦концентрации ¦
¦                     ¦             ¦ВИЧ- 1  РНК  в¦             ¦ВИЧ-1  РНК  в¦
¦                     ¦             ¦плазме   крови¦             ¦плазме  крови¦
¦                     ¦             ¦на       12-20¦             ¦на  4  неделе¦
¦                     ¦             ¦неделях     по¦             ¦по  сравнению¦
¦                     ¦             ¦сравнению    с¦             ¦с исходной   ¦
¦                     ¦             ¦исходной      ¦             ¦             ¦
+---------------------+-------------+--------------+-------------+-------------¦
¦          0          ¦     35      ¦   - 2.24     ¦      2      ¦   - 2.04    ¦
+---------------------+-------------+--------------+-------------+-------------¦
¦          1          ¦     29      ¦   - 1.88     ¦      3      ¦   - 1.69    ¦
+---------------------+-------------+--------------+-------------+-------------¦
¦          2          ¦     24      ¦   - 1.43     ¦     14      ¦   - 1.57    ¦
+---------------------+-------------+--------------+-------------+-------------¦
¦          3          ¦     30      ¦   - 0.52     ¦     28      ¦   - 1.41    ¦
+---------------------+-------------+--------------+-------------+-------------¦
¦          4          ¦      9      ¦   - 0.18     ¦     40      ¦   - 0.75    ¦
+---------------------+-------------+--------------+-------------+-------------¦
¦          5          ¦      6      ¦   - 0.11     ¦     17      ¦   - 0.44    ¦
+---------------------+-------------+--------------+-------------+-------------¦
¦          6          ¦      5      ¦   - 0.30     ¦      9      ¦    0.08     ¦
+---------------------+-------------+--------------+-------------+-------------¦
¦          7          ¦      0      ¦      -       ¦      1      ¦    0.24     ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

* Шкала мутаций, ассоциированных с саквинавиром: L10F/I/M/R/V, I15A/V K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M

Всасывание

При приеме однократной дозы препарата 600 мг после приема высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%, варьируя от 1% до 9%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом "первого прохождения" через печень. Было показано, что значение pH не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приема пищи.

При приеме многократных доз после еды (25-600 мг 3 раза в день) отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира (в 50 раз), чем при пропорциональном увеличнии дозы (в 24 раза). После многократного приема саквинавира (600 мг 3 раза в день) у ВИЧ-инфицированных пациентов площадь под кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии (AUC) в 2,5 раза выше (95% доверительный интервал, 1,6-3,8), чем после однократного приема.

У здоровых добровольцев AUC после приема 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг* ч/мл (коэффициент вариации 33%), после приема пищи (48 г белка, 60 г углеводов, 57 г жиров, 1006 ккал) - 161 нг* ч/мл (коэффициент вариации 35%).

Прием пищи увеличивает максимальную концентрацию саквинавира с 3,0 нг/мл до 35,5 нг/мл и время ее достижения с 2,4 до 3,8 ч. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. Поэтому прием саквинавира необходимо осуществлять не позднее 2 ч после еды.

Диарея не влияет на всасывание саквинавира, а также и сам прием препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.

Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина).

Распределение

Хорошо распределяется в тканях. Средний объем распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг - 700 л (коэффициент вариации 39%). Связь с белками плазмы - 98%, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приеме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Подвергается значительному печеночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма (исследования in vitro). После в/в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму "первого прохождения" в печени.

Системный клиренс после в/в инфузии 6, 32 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12%), что слегка превышает печеночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.

Выведение

Через 4 дня после приема 14С-саквинавира внутрь (600 мг) 88% и 1% радиоактивности обнаруживается в кале и моче, соответственно.

Через 4 дня после внутривенного введения 14С-саквинавира (10.5 мг) 81% и 3% радиоактивности обнаруживается в кале и моче, соответственно.

После приема внутрь 13% циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА В ОСОБЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ГРУППАХ

Фармакокинетика препарата Саквинавир у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В (7-9 баллов) по шкале Чайлд-Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ- инфицированных пациентов (N=7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ- инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести средние (% коэффициент вариации) значения AUC 0-12 и Сmах саквинавира составляли 24.3 (102%) мг х ч/мл и 3.6 (83%) мг/мл, соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28.5 (71%) мг х ч/мл и 4.3 (68%) мг/мл. Относительно AUC 0-12 и Сmах среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90% ДИ) составляло 0.7 (0.3 - 1.6), что позволяет предположить приблизительно 30% уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести. У ВИЧ- инфицированных пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести коррекции дозы саквинавира не требуется (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания").

Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном пероральном приеме 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56%, Сmах на 26%), независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у обоих полов.

Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.

Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.

Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционнозависимое удлинение интервалов QT и PR).

3 года

Не применять по истечении срока годности.

При температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.